Byens ældste kvarter rummer mange gamle bindingsværkshuse, bl.a. Ejler Rønnows Gård, Østerbyes Gård og Pernille Lykkes Boder, som indgår i det kulturhistoriske bymuseum, Møntergården.

Odense Domkirke, Skt. Knuds Kirke, rummer fire kongegrave: Knud den Hellige efter hvem kirken er opkaldt, Erik 3. Lam - hvis nøjagtige gravsted ikke kendes - og overført fra den nedrevne Gråbrødrekirke kong Hans og Christian 2.. Foruden de to førstnævnte døde også Frederik 4. i byen, på Odense Slot, som i dag er hjemsted for kommunens by- og kulturforvaltning.

Under Odense ligger resterne af en af de seks kendte trelleborge, Nonnebakken.

Digteren H.C. Andersen er født og opvokset i Odense. Odense var i 1805, da H.C. Andersen blev født, Danmarks næststørste by med ca. 6.000 indbyggere og 500 større husdyr, hvoraf halvdelen tilhørte den fattige underklasse, og en tiendedel af byens borgere var subsistensløse.[2] Odense blev af Andersen kaldt "Lille København". Industrimagnaten C.F. Tietgen var ligeledes fra Odense, ligesom elevatorfabrikanten Thomas B. Thrige, der har lagt navn til flere gader. De gamle fabriksbygninger i Skibhuskvarteret eksisterer stadig, og har siden februar 2007 dannet rammen om en basar med varer fra det meste af verden, kaldet Bazar Fyn.